INTRODUZIONE
Siamo esseri multicellulari, le nostre cellule hanno specializzazioni, condividono risorse e occupano spazi definiti. È un sistema vivente quello multicellulare che si è mostrato evolutivamente molto vantaggioso, nell’uomo, in particolare, complesso e adattivo. Questa equilibrata cooperazione e coesistenza tra cellule diverse, tuttavia, nei tumori maligni viene infranta. Le cellule tumorali si moltiplicano quando non dovrebbero, sottraggono impropriamente risorse alle altre cellule, invadono spazi, possono ingannare o celarsi al sistema immunitario (S.I.) che dovrebbe bloccarle ed eliminarle, inducono perfino la crescita di nuove vie (vasi) sanguigne (angiogenesi tumorale) utili ai loro bisogni, crescita e diffusione. Il S.I. non è il solo apparato di contrasto al tumore, segnali di crescita vengono costantemente scambiati tra le cellule in modo che la loro replicazione avvenga correttamente e geni all’interno delle cellule stesse hanno funzione di vigilanza e controllo. Uno di questi geni, vere sentinelle intracellulari, è l’oncosoppressore p53 che è in grado di arrestare, se necessario, il ciclo vitale cellulare, di avviare la riparazione del DNA se danneggiato o di innescare l’apoptosi, cioè indurre la morte della cellula se non più riparabile. Altro gene essenziale nella riparazione del DNA è il BRCA, la sua mutazione e perdita di funzione aumenta, in particolare, il rischio di cancro della mammella, dell’ovaio, della prostata.
IL cancro non è malattia dei nostri tempi, è morbo antico in grado di colpire ogni organismo vivente, vegetali compresi. Si potrebbe definirlo quasi sindrome tumorale, sono, infatti, diverse le cause che possono determinarlo ed è costante la proliferazione cellulare sregolata anche se i sintomi sono, almeno all’inizio, vari, dipendendo dai tessuti e organi colpiti. Il tempo di replicazione della cellula tumorale, cioè lo spazio temporale che impiega per dare origine a 2 cellule figlie, è variabile. Le cellule tumorali che derivano dal midollo osseo e dal sistema linfatico, per esempio, hanno tempi di replicazione piuttosto brevi. L’iniziale crescita esponenziale tumorale è di regola seguita da un rallentamento, i tumori più piccoli mostrano una maggiore percentuale di cellule in attiva replicazione rispetto ai tumori più grandi. Su modelli animali si è riscontrato che un tumore di 1 cm è in grado di rilasciare in circolo 1 milione di cellule in 24 ore.
Per fortuna le cellule tumorali circolanti vanno incontro a morte, quelle che riescono a sopravvivere generano metastasi, tumori indipendenti più o meno distanti dal tumore primitivo. Le metastasi crescono e possono dare origine ad altre metastasi.
Le cellule tumorali presentano mutazioni/alterazioni genetiche che possono essere favorite da infezioni, radiazioni, tabacco, malnutrizione, disordini del S.I. o riconoscere una predisposizione (facilitazione) ereditaria (sindrome di Down, poliposi famigliare, mutazione BRCA, disordini del S.I. non acquisiti).
INFEZIONI
Sono virus associati ai tumori il Papilloma virus umano (cancro della cervice uterina, anale, della testa e del collo), l’Herpes virus umano 8 (sarcoma di Kaposi), i virus dell’epatite B e C (carcinoma epatico), il virus di Epstein-Barr (linfoma di Burkitt, carcinoma nasofaringeo). Tra i batteri l’Helicobacter pylori aumenta il rischio di cancro gastrico e linfoma. Anche alcuni parassiti possono favorire il tumore come lo Schistosoma haematobium (cancro vescicale) e l’Opisthorchis sinensis (cancro del pancreas e delle vie biliari).
RADIAZIONI
Quelle ultraviolette possono indurre tumore (carcinoma squamocellulare, basocellulare, melanoma) come quelle ionizzanti (radioterapia, esposizione diagnostica, professionale, accidentale). L’esposizione persistente al radon, gas radioattivo rilasciato dal suolo, aumenta il rischio di cancro polmonare.
TABACCO
Come noto, il suo uso è associato al cancro polmonare, ma può anche favorire l’insorgenza di tumore vescicale, uterino, di testa e collo, renale.
MALNUTRIZIONE
Si ritiene che la disbiosi intestinale (modificazioni nella popolazione dei microrganismi che abitano l’intestino) possa predisporre al tumore, essa può essere indotta da alimentazione sbagliata, abuso di antibiotici. È deduttiva la possibilità che la disbiosi in sedi diverse dall’intestino, fisiologicamente colonizzate da microrganismi (bocca, cute, apparato genitale), possa favorire il cancro. In questi luoghi può essere il risultato di una eccessiva e/o aggressiva igiene o di una sua carenza.
È certo che obesità, eccesso di alcol, dieta ricca di cibi affumicati o di carne cotta ad alte temperature o di grassi siano associati a un maggior rischio tumorale.
DISTURBI DEL S.I.
Possono essere favoriti da condizioni ereditarie, malattie, invecchiamento. Viene compromessa la normale sorveglianza immunitaria con maggiore possibilità che cellule deviate (è la norma che in certa misura si formino) sfuggano alla intercettazione ed eliminazione.
Studi osservazionali segnalano l’associazione tra depressione e aumento del rischio di tumore. È opportuno, però, ben precisare che depressione, altri disturbi psichiatrici, traumi emotivi e stress cronico possono soltanto modulare i processi biologici in misura tale da rendere il tumore più probabile.
Resta una discreta percentuale di casi in cui è impossibile individuare, con relativa affidabilità, la causa almeno favorente il tumore.
STRATEGIE TERAPEUTICHE
Sono presidi terapeutici antitumorali: Chirurgia, Chemioterapia, Radioterapia, Terapia biologica, Ormonoterapia.
CHIRURGIA
È strategia antica e centrale nella gran parte dei tumori solidi. Ha diverse finalità, è, infatti, chirurgia della lesione precancerosa, diagnostica e di livello di gravità, delle metastasi, riduttiva, palliativa, d’urgenza, ricostruttiva e riabilitativa, radicale. Il miglioramento delle tecniche e la migliore conoscenza della cinetica tumorale consente più spesso l’adozione di azioni meno invasive e demolitive.
CHEMIOTERAPIA
Nel sentire comune (impropriamente) quando si parla di chemioterapia si pensa ai tumori. Le sostanze chemioterapeutiche eliminano le cellule tumorali e ne impediscono la moltiplicazione. Colpiscono sia le cellule tumorali che numerose cellule sane, in specie quelle con maggior tasso di ricambio (midollo osseo, follicoli piliferi, tratto digerente). Sono ampiamente impiegati, anche per bloccare una possibile malattia tumorale minima residua dopo altro trattamento o prima di atto chirurgico a scopo riduttivo. È consuetudine associare più farmaci (chemioterapia di combinazione) sfruttando i diversi meccanismi d’azione e i diversi profili di tossicità, si giunge, infatti, ad una migliore tolleranza ed efficacia. Inoltre la chemioterapia di combinazione può prevenire o almeno rallentare il generarsi di cloni cellulari tumorali resistenti al trattamento antitumorale (farmacoresistenza).
RADIOTERAPIA
Agisce inducendo danni al DNA cellulare dei tumori. Può danneggiare cellule normali, può aumentare il rischio di sviluppare altri tumori, in particolare leucemie, cancro della tiroide e mammario, sarcomi. Il picco di tale rischio si ha da 5 a 20 anni dopo il trattamento. Vengono impiegati raggi X, Y, elettroni, protoni, ioni carbonio. Si distingue in: esterna (modalità più impiegata), brachiterapia (posizionamento di sorgenti radioattive nel contesto o a contatto di tumori o all’interno di spazi naturali come cavità nasali, vagina, utero), stereotassica (radioterapia di alta precisione con l’impiego di dosi molto elevate di radiazioni), con radioisotopi sistemici (attuata quando esistono nel corpo recettori specifici dell’isotopo radioattivo, come nel caso del cancro della tiroide). La radioterapia è esclusiva se curativa, complessa o integrata se inserita in una strategia terapeutica multipla, è precauzionale o profilattica quando impiegata per eliminare possibili foci tumorali occulti (abitualmente, per esempio, dopo intervento conservativo di neoplasia mammaria), è palliativa quando in caso di malattia non più suscettibile di trattamento curativo limita e contiene i disturbi (per esempio lesioni scheletriche dolorose).
TERAPIA BIOLOGICA
Sono terapie biologiche quella con: citochine, anticorpi monoclonali (mAb-monoclonal antibodies), cellule CAR-T e la vaccinoterapia.
Citochine
Di impiego ora meno frequente (interferoni e interleuchine) sono fattori che nel nostro organismo hanno funzione anti-proliferativa, antivirale, immunostimolante e di crescita cellulare.
mAb
Sono prodotti allo scopo di colpire bersagli cellulari specifici, hanno impiego terapeutico antinfiammatorio, immunosoppressivo, antitumorale. Quelli antitumorali possono rendere più aggressivo il S.I. verso il tumore (inibitori dei checkpoint immunitari), bloccare la crescita tumorale, inibire la angiogenesi tumorale, veicolare radioisotopi o chemioterapici verso il tumore.
Cellule CAR-T
Sono linfociti-T (tipo di cellule immunitarie) che, prelevati dal sangue del paziente e ingegnerizzati in laboratorio, vengono infusi al paziente. CAR sta per Chimeric Antigen Receptor, i linfociti-T modificati, infatti, esprimono recettori (Receptor) che li rendono più efficaci nell’individuare e legare le cellule maligne, contribuendo alla loro distruzione. Le cellule CAR-T sono utilizzate in varie neoplasie del sangue, si prospetta un loro impiego nei tumori solidi.
Vaccinoterapia
L’idea di curare i tumori con i vaccini risale a molto tempo addietro, vaccini progettati per indurre/potenziare la risposta immunitaria verso le cellule tumorali (peptidi, cellule tumorali prelevate dal paziente o da altri pazienti) in genere sortiscono benefici parziali o discordi. Il vaccino del bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e derivati, come sospensioni di Corynebacterium parvum ucciso hanno dimostrato capacità tumoricide. Il contatto diretto di BCG con tessuti neoplastici di melanoma e carcinoma superficiale della vescica risulta in grado di indurre regressione tumorale.
Il riscontro di un migliore decorso della malattia tumorale e di una migliore risposta ai trattamenti specifici nei pazienti vaccinati con i vaccini a mRNA per la pandemia SARS CoV-2 ha suscitato interesse. La tecnologia ad mRNA, inizialmente pensata proprio per contrastare i tumori, oggi viene riconsiderata in tal senso. Due i percorsi seguiti:
- vaccini ad mRNA personalizzati, cioè fatti usando estratti del tumore asportato chirurgicamente al
paziente ed esclusivamente a lui destinato - vaccini ad mRNA specifici, cioè in grado di stimolare il S.I. verso bersagli definiti presentati dai diversi tumori.
A livello di disponibilità per tutti si ritiene di poter avere vaccini ad mRNA antitumorali già dal 2028.
Ha valenza sperimentale e di studio (Azienda farmaceutica Aurora Biosearch in collaborazione con diversi istituti sanitari) l’impiego di estratti di uova di pesce zebra e dei loro microRNA nella cura dei tumori. I risultati ottenuti su linee cellulari di tumore mammario, epatico e del colon-retto sono favorevoli: rallentamento della moltiplicazione cellulare, incremento dell’apoptosi, riduzione della capacità invasiva. In proposito è doveroso menzionare che GUNA S.p.a., altra azienda farmaceutica italiana, ha da anni in commercio Guna Rerio (gocce), omogenato di embrioni di pesce zebra omeopatizzato alla diluizione D4. La Guna S.p.a consiglia il medicamento anche come terapia di supporto oncologico.
ORMONOTERAPIA
Da sola o in combinazione contiene crescita e diffusione di quei tumori che presentano recettori ormonali sulle loro cellule (cancro prostata, mammella, utero). Sono farmaci di deprivazione ormonale, provocano, quindi, sintomi legati alla carenza ormonale che inducono. Terapia particolarmente utile e impiegata nel cancro della prostata, anche in combinazione con gli Inibitori di Segnale del Recettore Androgenico (ARSI). È da considerare anche ormonoterapia l’impiego dello steroide prednisone, spesso nel trattamento di linfomi, leucemia linfocitaria, mieloma multiplo.
CONCLUSIONI
Il tumore maligno resta una delle principali cause di malattia e morte. Si stima in Italia che la percentuale di diagnosi di tumore maligno nei prossimi anni aumenterà del 1,3% negli uomini e del 0,6% nelle donne ogni anno. La diagnosi precoce migliora nettamente la prognosi, importantissima la prevenzione, in particolare ciò vale per alcuni tipi di tumore. Varia da tumore a tumore la suscettibilità alle diverse terapie, per esempio il melanoma è tipicamente resistente alla radioterapia, varia persino la sensibilità agli mAb dello stesso tipo di tumore in pazienti diversi. Esiste, per così dire, una quasi identità tumorale individuale, dovuta alle mutazioni genetiche delle cellule iniziali e di quelle successive che giustificano variabilità di risposta e resistenza alla terapia.
È ormai condiviso che, per lo più, per contenere evoluzione e mutazione neoplastica la combinazione di diversi tipi di terapia è strategia terapeutica vantaggiosa, come anche un approccio curativo più cauto e modulato.
(Vedi: Cancro colorettale (CRC): cresce l’incidenza nei più giovani//Cancro della mammella-fibroadenoma-mastalgia fibrocistica//Immunoterapia e cancro//Leucemie e linfomi//L’omotossicologia nei tumori//Terapia omotossicologica dei tumori//Tumori e metastasi cutanee//Melanoma)